诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

“世界小商品之都”开市：客流超预期，有店铺散货被抢空******

　　“今年开年气势不一样，就是春天来了的感觉。”

　　2月2日下午，义乌鉴鉴织带有限公司负责人龚红英拿着一叠厚厚的订货单告诉第一财经，开市当天，店里发货量较去年同期至少翻番。原本给每家店配齐的员工忙不过来，她也亲自下场帮着对货、发货。

　　2月2日，“世界小商品之都”义乌国际商贸城正式迎来兔年开市日。和去年的光景不同，今年这个“乙类乙管”后的首个市场开市日，不仅客流量明显增多，而且商城内大部分店铺都如期开门，早早忙碌了起来。

　　当天一早就出现的交通拥堵，成为义乌商户们“幸福的烦恼”。除了所剩无几的停车位，堆积在商场门外打包完毕的物流纸箱，也成为久违的风景。受到疫情严重冲击的“世界小商品之都”，正在肉眼可见地恢复活力。

市场活起来了

　　热闹、忙碌，是开市首日多数义乌商户的共同感受。春江水暖鸭先知，这样的变化也为他们增加了信心。

　　“今年开市比前两年的人气都要旺，整体市场肯定会比疫情期间要好，这是绝对的。”以内销为主的义乌永银银豪负责人徐小宝对第一财经表示，开市当天就有老客户下了20多个订单，而在疫情期间，开市首日的订单不过个位数，相当于翻了数倍，“很少有客户像今年这样着急来补货，市场就是这样，开放了就会活起来”。

　　“今天看起来是很热闹，有些店铺的散货说是都被抢空了。”义乌恒鑫玩具负责人张智敏对第一财经表示，目前手上订单比较充足，“工人一回来就有活干，我们招工也会更大胆一些”。她预计今年的订单将实现两位数增长。

　　徐小宝说，有些店铺部分品类的库存不一定充足，也没料到今天的流量会这么大，所以的确可能卖空。对于他们来说，由于备货充足，并没有出现卖断货的情况。但按照当前的势头，今年的整体业绩增长20%左右应该是没什么问题。

　　由于不少客户在开市前几天就催着发货，徐小宝从正月初八就开始发货，龚红英他们更是从初七就忙碌地扎进了仓库。

　　在疫情期间业绩基本持平的龚红英说，今年实现增长是肯定的，预计能恢复到疫情前几年约在20%的增幅。

　　“好几个客户已经在办签证准备进来了。”浙江义乌市伊凌诺卫浴有限公司总经理刘军明告诉第一财经，最近几天已经有20多个客户在询盘，也已有多个客户下了订单了，询盘量和下单量都要超过去年。根据初步预计，2023年的增长率可以达到36%左右。

　　在今年的市场开拓上，刘军明表示，他们将多管齐下，一方面约一拨客户进来，一方面自己也主动出国拜访客户，并继续鼓励当地的代理商参加国际展会。

　　张智敏也表示，春节期间，已经有不少老外客户在问候中明确表示，他们很快就要来中国。

　　事实上，不少常驻在义乌或者在2022年乘坐义乌政府商务包机从国外飞来义乌的外商，已在开市首日抢先开启了大采购。

　　数据显示，目前义乌常驻外商数量达1万余人，且数量仍在不断增加。作为去年义乌包机团接来的外国客商，印度商人迪帕克已经与老供应商敲定了一笔200万元的船袜订单，这也成为了双方兔年的“开张生意”。

　　今年1月20日回到义乌的印度商人RAJA，做的第一件事则是市场调研。在他看来，新一年的市场前景乐观，这促使他决定增设一家新公司，并计划今年采购超过400个柜的义乌制造。

　　开启了今年全国首架外商包机的义乌外贸，在疫情下展现出了韧性。官方数据显示，在多重超预期因素的冲击下，2022年全年义乌市进出口总值达4788亿元，较上年增长22.7%；其中出口4316.4亿元，同比增长18%；进口471.6亿元，同比增长93.5%，增速分别高于全省9.6、4.0和82.8个百分点，进出口、出口和进口值占全省份额分别为10.2%、12.6%和3.8%，较上年分别提升0.8、0.5和1.6个百分点。

　　供应链发力

　　在刘军明看来，要想吸引客户就必须在供应端持续发力，“主要练内功，让产品朝专精特新的方向转型，服务也更加系统化”。

　　疫情期间，刘军明和团队针对材料创新的持续投入有望在今年迎来更多回报。这种看起来并不“高效”的创新，为他们降低了原本以铜为主的成本，守住利润的同时也用更具竞争力的新品吸引了更多客户。

　　对龚红英来说，新年开发新品的频率将会更高，“去年一周出一两款新品，今年四五款肯定要的”。在2日的开市首日，一次性推出十几款新品的他们也迎来了超预期的客流。

　　事实上，在疫情期间，为了守住业绩，他们也并没有停止新品开发，“如果不开发新品，生意只会更差”。受俄乌冲突影响，俄罗斯方面的订单腰斩近半的他们，通过内销的增长弥补了空缺。坚持亲自守在店铺的龚红英认为，老板娘必须来到市场才能真正接地气，在各类客户身上第一时间看到市场趋势，获得一手信息。

　　当然，与市场接地气的同时，在渠道上则需要与时俱进，“在市场上等客户上门的时代已经过去”，因此，不管是小红书还是抖音，不管是短视频还是直播，内销与外贸两条腿走路的龚红英他们也在主动尝试、积极布局。

　　张智敏说，2022年海运费回稳，这让深受海运费暴涨影响的玩具出口有所好转，而坚持开发新产品，成了他们稳住订单的关键。今年，他们将继续加大新品的研发力度，“今年新开的模具已经有好几套了，会推出一系列的新品”。

　　徐小宝认为，客户拿货的欲望大，供应端开发新品的积极性自然就会更强。

　　随着义乌市场节后重启，工厂、电商、物流等相关业态正在全面复苏，不过整体市场和供应链要恢复到疫情前的状态，还需要时间。

　　对企业而言，向好回暖的趋势是确定的，但大趋势下仍然存在不确定性，复苏的程度到底如何也是未知数。

　　徐小宝提出，与在疫情期间主要通过和主播合作的方式来销售不同，今年直播带货的模式有望趋于稳定，线下消费将会加快恢复。受疫情冲击不得不关闭或转行的实体商场，重新开启还需要一些时间，跟着市场复苏的供应端，要加大投入并恢复到疫情前的状态，也可能会经历一段时间的观察期和滞后期。

　　他认为，今年的生意要想恢复到2019年疫情前的规模，恐怕还是难的。不过，开市的热闹释放出了积极的信号，也让他们对今年有了更大的信心和期待。